Ernest Mandel wordt in 1923 geboren in Frankfurt, in een revolutionair-communistische familie. Zijn vader was actief in de Spartakusbond en verzette zich in de jaren 1930 tegen stalinisme en opkomend fascisme. Vanaf zijn eerste levensjaar groeit Mandel op in Antwerpen, waar zijn ouders in ballingschap leven.

Nauwelijks zestien jaar oud (1939) wordt hij lid van de Belgische afdeling van de Vierde Internationale. Tijdens de oorlog neemt hij deel aan het verzet tegen de nazi-bezetting en verdedigt hij een moedig internationalistisch standpunt. Hij wordt herhaaldelijk gearresteerd door de bezetter, maar weet telkens te ontsnappen. Op het einde van de oorlog wordt hij gedeporteerd naar werkkampen in Duitsland, waaruit hij in april 1945 weet weg te geraken.

Na de oorlog engageert Mandel zich in de vakbeweging. Hij wordt een van de belangrijkste raadgevers van André Renard (ABVV) en werkt mee aan het programma Holdings en economische democratie en aan voorstellen voor antikapitalistische structuurhervormingen. Vanuit die activiteiten speelt hij ook een rol in de voorbereiding van de algemene staking van december 1960-januari 1961 tegen de eenheidswet.

In 1964 wordt hij samen met de antikapitalistische linkerzijde uitgesloten uit de BSP. In dezelfde periode wordt hij zeer actief in de solidariteit met antikoloniale revoluties, onder meer in Algerije en Cuba. Che Guevara nodigt hem uit in Cuba voor debat over de economische organisatie van de revolutie.

In tegenstelling tot vele leeftijdsgenoten schat hij ook de betekenis van 1968 scherp in (mei 1968, de Praagse lente, het Tet-offensief in Vietnam). Zijn politieke werk en bekendheid leiden ertoe dat hij in meerdere landen de toegang geweigerd wordt, waaronder Frankrijk, de VS, beide Duitslanden, Australië en Nieuw-Zeeland.

In België is Ernest Mandel een van de oprichters van de Revolutionaire Arbeidersliga (RAL, later SAP - Antikapitalisten), een samenkomen van antikapitalistische militanten uit de arbeidersbeweging en geradicaliseerde jongeren.

Als marxistisch theoreticus laat hij een omvangrijk oeuvre na. Tot zijn belangrijkste werken behoren Traité d'économie marxiste (1962), De vorming van het economisch denken van Karl Marx, De lange golven van de kapitalistische ontwikkeling en Het Laatkapitalisme. Zijn geschriften verschijnen in vele talen en beïnvloeden een nieuwe generatie kritische economen.

Ook na de nederlagen in Oost-Europa blijft Mandel internationaal actief en zoekt hij samenwerking tussen linkse stromingen. Zijn gezondheid lijdt onder dat intense ritme. Op 20 juli 1995 overlijdt hij aan een hartaanval, kort na het XIVde Wereldcongres van de Vierde Internationale.